Kawasan yang kini menjadi Taman Nasional Kayan Mentarang pertama kali diidentifikasi melalui survei ilmiah pada akhir dekade 1970-an sebagai wilayah strategis untuk konservasi. Pada tahun 1980 kawasan tersebut resmi ditetapkan sebagai cagar alam oleh pemerintah atas dasar melindungi kekayaan hayati dan budaya masyarakat adat setempat.

Kemudian pada tahun 1996 status kawasan ini diubah menjadi taman nasional melalui Keputusan Menteri Kehutanan, dengan luas sekitar 1.360.500 hektar. Penetapan ini memperkuat pengakuan terhadap peran serta masyarakat adat yang tinggal di dalam dan sekitar kawasan serta keberadaan ekosistem yang unik.

Sejak penetapan tersebut pengelolaan kawasan semakin melibatkan riset ilmiah dan kolaborasi lintas institusi, termasuk lembaga konservasi nasional dan internasional. Sebagai hasilnya kawasan ini menjadi bagian dari inisiatif lintas negara untuk pelestarian ekosistem di Borneo Timur.